Larry, som åter spelas av Ben Stiller, är tillbaka i “Natt på museet 2” – en äventyrskomedi i betydligt större skala som utspelas i The Smithsonian, det största och mest välbesökta museet i världen.

“Natt på museet 2” är den första filmen någonsin som fått spelas in inne i The Smithsonian Institution, ett komplex som egentligen består av nio olika museer och ett zoo. Hit har några av Larrys bästa vänner flyttats. De är utställda figurer ur historien gjorda av vax eller skapade i form av miniatyrer med ett gemensamt – de har alla blivit levande. Men detta känner nästan bara Larry till.

Nu anses emellertid figurerna passé och de ska magasineras i The Smithsonians väldiga förråd. Plötsligt får Larry ett nödanrop från Jedediah, en cowboy i miniatyr spelad av Owen Wilson. Han berättar om en kommande katastrof. Det verkar som om nykomlingarna i The Smithsonian väckt den grymme egyptiske härskaren Kahmunrah (Hank Azaria) ur hans 3000 år långa slummer.

Kahmunrah är på synnerligen dåligt humör och tänker tillsammans med Ivan den förskräcklige (Christopher Guest), Napoleon Bonaparte (Alain Chabat) och Al Capone (Jon Bernthal) ta över museet. Med hjälp av underjordens arméer tänker de sedan ta makten över världen.

Larry har som vanligt tagit sig vatten över huvudet, men han får hjälp av geniet Albert Einstein, ärlige Abe Lincoln och okuvliga flygardrottningen Amelia Earhart (Amy Adams). Andra på Larrys sida är Teddy Roosevelt (Robin Williams), Octavius (Steve Coogan), Sacajawea (Mizuo Peck), Attila – hunnernas kung (Patrick Gallagher) och neandertalarna.

Obs! Filmen är inte recenserad – texten ovan är en faktatext.