Susan Murphy (Reese Witherspoon) är en tjej från Kalifornien vars dröm är att gifta sig med sin älskade och flytta till Paris. Men på sin bröllopsdag händer det oväntade. Hon blir träffad av en meteorit som förvandlar henne till en gigantisk person på 15 meter och 21 centimeter. Den amerikanska militären rycker in och Susan omhändertas och låses in tillsammans med andra konstiga figurer.
Dessa figurer består utav en hypersmart insekt; Professor Kackerlacka, Den felande länken (till hälften apa, till hälften fisk), geleaktiga B.O.B.; Bicarbonat, den 100 meter långa larven; Insectosaurus.

Efter att militären, inklusive USA:s president, förstått att en robotliknande alienmaskin landat på jorden samt insett att deras vapen inte duger för att bekämpa detta ufo bestämmer de sig för plan två. President övertalas att släppa ut monstergänget från fängelset för att kämpa emot dessa utomjordingar och rädda världen. Kommer deras krafter räcka till, och kommer Susan någonsin få återvända till sitt gamla jag?

Som alltid försöker Hollywood komma på nya sätt att locka fler besökare till biograferna och denna gång satsar de på tredimensionella filmer. Biobesökarna får uppleva ”Monsters vs. Aliens” genom en tredimensionell värld, något som verkar ha blivit en trend inom den animerade filmen. Många fler titlar är på gång under sommaren och hösten, däribland ”Ice age 3” och ”Coraline”.