Osbourne Cox (John Malkovich) får sparken från CIA. Han är bitter och bestämmer sig för att berätta allt om sitt agentjobb i sina memoarer. Problemet är bara att han inte har något särskilt intressant att förtälja. Hans fru Katie (Tilda Swinton) är trött på honom och har ett förhållande med Harry Pfarrer (George Clooney), som jobbar på finansdepartementet. Harry har, vid sidan av sin hustru, även en annan älskarinna, Linda Litzke (Frances McDormand), som arbetar på ett gym.

Tillsammans med sin kollega Chad Feldheimer (Brad Pitt) har Linda råkat komma över en cd med materialet till Osbournes memoarer. De är övertygade om att uppgifterna är topphemligt material, och försöker pressa Osbourne på pengar. När han inte är med på noterna går de till ryska ambassaden för att söka lyckan. CIA får nys om saken och börja undersöka härvan.
Alla karaktärer binds samman i ett nät som dras ihop mer och mer. Ungefär hälften av dem kommer att ha mist livet när filmen är slut.

Även om det låter lite komplicerat är det här en ganska enkel historia om några personer som alla är på jakt efter någon slags lycka, med aningen absurda metoder. Joel och Ethan Coen har (som vanligt) lyckats med att skapa en uppsättning starka karaktärer. Alla är på ytan människor vi skulle kunna se på gatan eller i mataffären utan att höja på ögonbrynen, men under bubblar något annat som bara väntar på att få komma ut. Vissa saker kommer att få dig att rygga tillbaka i biofåtöljen och andra att vika dig av skratt. Sist men inte minst får CIA:s arbetsmetoder sig en riktig känga.